福州大学张进、宋继彬、杨黄浩教授 ACS Nano：具有级联释放行为和术后抗粘连的多层结构纳米纤维的双模态成像与协同性脊柱瘤治疗

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脊柱癌对全世界的人类健康构成威胁，仍然是过早死亡的主要原因之一。20%的癌症患者会形成原发性/转移性脊柱癌，5%−10%的患者伴有肿瘤引起的脊柱压迫。目前临床上以手术刮除为主化疗为辅的治疗方式，但化疗在肿瘤部位富集较低，容易引起疗效不佳、多药耐药和全身毒性。而且脊柱内的肿瘤组织不能完全切除，容易引起组织粘连和血管破裂等副作用。其中，术后组织粘连是一种常见且顽固的并发症，可能引发外周炎症反应，甚至增加肿瘤复发的风险，术后创伤可通过炎性因子的释放促进肿瘤细胞与受损组织的粘附，阻断抗肿瘤免疫，最终形成有利于癌细胞的肿瘤微环境，刺激肿瘤再生。此外，由椎体周围肌肉成纤维细胞迁移到手术区域形成的硬膜外纤维化会机械地束缚和压迫脊髓根或神经囊。

针对上述问题，福州大学食品安全与生物分析教育部重点实验室杨黄浩教授课题组成员张进教授与宋继彬教授合作开发了一种具有化学/化学动力学协同治疗、术后抗粘连和双模态成像功能的三层静电纺丝纳米纤维（DOX@BSA/PCL/MnO₂），用于有效的脊髓肿瘤治疗。该多层纳米平台基于其对各种微环境刺激的智能响应和调节能力，实现了不同功能分子的动态级联释放。最终，探索了组织粘连预防和脊柱肿瘤治疗之间的关系，并验证了提出的具有理想抗粘连性能的静电纺丝纳米纤维在术后20天实现了肿瘤体积减少约3.49倍。结果表明，静电纺丝三层纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂可通过减少组织粘连和防止脊柱肿瘤转移或复发，有望用于脊柱肿瘤的临床应用。该研究以题为“Dual-Modal Imaging and Synergistic Spinal Tumor Therapy Enabled by Hierarchical-Structured Nanofibers with Cascade Release and Postoperative Anti-Adhesion”的论文发表在国际权威期刊《ACS Nano》上。

研究人员选择油包水（W/O）乳状液滴，形成具有核/壳结构的超细纳米纤维，然后将二氧化锰（MnO₂）沉积在膜的最外层，成功制备了具有三层结构的静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂，通过锰离子/阿霉素（Mn²⁺/DOX）的级联释放和术后抗粘连，有效治疗脊柱肿瘤（图1）。这种分层结构的静电纺丝纳米纤维作为给药系统，实现了Mn²⁺向外快速渗透和DOX的缓释，调节了肿瘤微环境，实现了化学动力学治疗（CDT）和化疗（CT）的协同治疗。此外，提出的静电纺丝DOX@BSA/PCL/MnO₂由于其疏水特性具有显著的抗脊髓粘连性能。既能阻止肿瘤细胞的粘附，又能抑制巨噬细胞向促炎M1表型的极化，为全面杀伤肿瘤提供良好的抗炎微环境。更有趣的是，从膜最外层释放出的Mn²⁺被用于高效磁共振成像（MRI），能够定位和监测深部组织的肿瘤区域。此外，利用光声成像（PAI）对静电纺丝纳米纤维的降解过程和治疗效果进行了电感耦合监测。在体外和体内实验的基础上，将三层电纺纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂通过化学/化学动力学级联治疗、抗粘连免疫调节和MR/PA双模态成像等功能用于有效的脊柱肿瘤治疗，为临床提高脊柱肿瘤的治疗效果和防止肿瘤复发提供了一种候选方法。

图1. 静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂的制备及其在脊柱肿瘤治疗中的应用。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂体内抗粘连能力评估】

该研究试图全面探讨预防术后粘连对脊柱癌治疗的意义。如图2A−C所示，研究人员进行脊柱解剖实验，并在术后14天处死小鼠时拍摄手术部位。由于静电纺丝纳米纤维的疏水表面和物理屏障效应，经静电纺丝样品处理的小鼠术后粘连明显减少。具有高效抗粘附性能的疏水静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂通过抑制细菌在受损脊髓组织上的粘附，减少成纤维细胞和肿瘤细胞的聚集，以及通过改变巨噬细胞极化表型防止炎症加深，为获得优异的杀伤肿瘤效果提供了条件。再生的胶原蛋白沉积在创面上，术后容易导致脊柱肿瘤与表皮组织形成相互粘连。在粘连部位选择有代表性的组织切片进行H&E和马松染色（图2D）。染色图显示前四组细胞炎症反应较强，炎症细胞聚集，可能与宿主对异物的反应或肿瘤引起的炎症微环境恶化有关。值得兴奋的是，由于材料的疏水作用，在术后14天，DOX@BSA/PCL/MnO₂处理组的炎症细胞浸润明显减弱，表明其理想的抗炎作用和体内组织相容性。更有趣的是，静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂处理组肿瘤残余组织数量明显减少，肿瘤生长几乎停止，充分证明了优异的抗粘附能力对提高静电纺丝纳米纤维的抗肿瘤疗效有影响。基于静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂的疏水屏障功能，通过抗黏附免疫调节，明显抑制肿瘤周围炎症细胞的聚集，从而整体缓解炎性肿瘤微环境，增强抗肿瘤疗效。

图2. DOX@BSA/PCL/MnO₂的体内抗粘附能力的评价。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂体内双模态成像行为】

为了可视化MnO₂在实体瘤中的空间分布以及在体内对静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂的治疗监测，在植入膜14天后，利用9.4T高空间分辨率MRI在肿瘤模型的横状面和矢状面进行三维梯度回波扫射（图3A−B）。静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂组脊柱肿瘤最小，说明CDT和CT协同治疗具有较高的抗肿瘤效率。与其他组相比，静电纺丝纳米纤维PCL/MnO₂和DOX@BSA/PCL/MnO₂植入小鼠的肿瘤部位MR信号明显增强，这表明MnO₂还原反应产生的Mn²⁺是理想的T1造影剂。此外，由于酸性肿瘤微环境，植入样品释放出的Mn²⁺能够成功穿透肿瘤，最大限度地减少对正常组织的不必要损伤。PAI是一种成熟的分子成像技术，将超声（US）成像的深度与光学成像的高灵敏度相结合。除了使用MRI监测脊髓肿瘤外，PAI还被用来进一步评价电纺纳米纤维在体内的降解速率和Mn²⁺释放行为（图3C−E）。

图3. DOX@BSA/PCL/MnO₂的体内双模态成像行为。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂体内抗肿瘤疗效及生物安全性评价】

为了研究小鼠肿瘤复发的预防和肿瘤生长的长期监测，在移植肿瘤细胞后2周首次注射荧光素钾盐，对小鼠骨肉瘤细胞K7M2wt-Luc进行生物发光成像（图4A）。进一步系统评估肿瘤相对体积、体重和生存率（图4B−D）。静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂组在20天内完全抑制了脊柱肿瘤的生长。这种有趣的现象主要是通过结合Mn²⁺介导的CDT和DOX主导的CT的协同治疗所致。具体来说，纳米纤维外层的MnO₂首先通过肿瘤微环境中H₂O₂/GSH的氧化还原反应释放出Mn²⁺。此外，Mn²⁺将线粒体产生的内源性H₂O₂转化为剧毒的羟基自由基（•OH），通过增强细胞膜通透性和诱导强氧化性DNA损伤，迅速根除肿瘤细胞。在炎性肿瘤微环境被抑制后，包裹在纤维内的DOX作为CT药物不断释放，降解液浸润，进一步破坏肿瘤细胞的核DNA，这些结果强调了化学/化学动力联合治疗在预防肿瘤复发方面的疗效。

为了验证这些静电纺丝纳米纤维的生物安全性，研究人员最终对不同处理组小鼠的所有主要器官，包括心、肝、脾、肺和肾进行了H&E染色分析（图4E）。在这些组织器官中没有发现明显的组织炎症或病变，表明静电纺丝纳米纤维DOX@BSA/PCL/MnO₂具有最小的毒性和良好的体内生物相容性。该系统通过级联传递功能分子，实现了化疗/化学动力学联合治疗、抗粘连免疫调节和MR/PA双模态成像，揭示了脊柱肿瘤治疗的转化潜力。

图4. DOX@BSA/PCL/MnO₂的体内抗肿瘤疗效及生物安全性评价。

该研究成果以“Dual-Modal Imaging and Synergistic Spinal Tumor Therapy Enabled by Hierarchical-Structured Nanofibers with Cascade Release and Postoperative Anti-Adhesion”为题，近期发表于国际权威期刊《ACS Nano》。论文共同第一作者为福州大学石油化工学院硕士生钱嘉琪、博士生苏礼超和硕士生何晶晶。通讯作者为福州大学石油化工学院张进教授、化学学院宋继彬教授和杨黄浩教授。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、福建省科技重大专项、福建省自然科学基金、清源创新实验室重点项目等基金的资助。并感谢福建省雏鹰计划青年拔尖人才项目及福建省科协青年托举人才项目对张进的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.2c06848

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